Artigo Comentado: Newly diagnosed hepatocellular carcinoma in patients with advanced hepatitis C treated with DAAs: A prospective population study. (Journal of Hepatology, 2018).

Dra. Vivianne Mello

 

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A introdução dos antivirais de ação direta (DAA) no tratamento da hepatite C foi um avanço no manejo dessa doença. Com essas medicações, conseguimos uma taxa de resposta virológica sustentada (RVS) muito superior à que era obtida na era interferon, com indubitável benefício clínico. A RVS está associada a melhora na função hepática, redução de mortalidade e hospitalização (1,2), porém existe controvérsia nos dados publicados em relação à redução de risco de desenvolvimento de carcinoma hepatocelular (CHC).

Um estudo do grupo de Barcelona mostrou uma taxa de recorrência de CHC maior que a esperada em pacientes que foram submetidos a tratamento curativo para o CHC e utilizaram DAA (3). Apesar de dois estudos maiores, e uma metanálise de 26 estudos terem sugerido que o uso de DAA não está associado a um aumento no risco de ocorrência de CHC, esta ainda é uma preocupação na nossa prática clínica (4,5,6).
O estudo comentado nessa sessão, Newly diagnosed hepatocellular carcinoma in patients with advanced hepatitis C treated with DAAs: A prospective population study , publicado em Agosto de 2018 no Journal of Hepatology por Antonietta Romano, nos apresenta uma série prospectiva, multicêntrica, realizada na região de Veneto, na Itália, avaliando a taxa de novos diagnósticos de CHC e seus fatores de risco associados em pacientes com fibrose avançada tratados com DAA.
Neste estudo, foram incluídos 3917 pacientes , com um tempo médio de seguimento de 5362 +/- 197,6 dias. Pacientes pós transplante, com diagnóstico de CHC e Child-Pugh (CP) C foram excluídos.

No período de follow up, 55 pacientes desenvolveram CHC, incluindo 0,42% (4/959) dos pacientes com F3, e 1,88% (51/2710) dos cirróticos. A taxa de incidência nos cirróticos foi 1,18% pacientes / ano (95%IC 0,92-1,49). Em pacientes com fibrose F3, a taxa de incidência no primeiro ano foi 0,46/100 pacientes/ ano (95%IC 1,03-2,08), caindo para 0% no segundo ano. Nos cirróticos CP A, a incidência no primeiro ano foi 1,49/100 pacientes/ano, e 0,2/100 pacientes/ano no segundo ano. Em pacientes CP C, a incidência foi 3,61/100 pacientes /ano , e 0,69 /100 pacientes/ano, respectivamente para o primeiro e segundo ano de seguimento. Essas diferenças foram estatisticamente significante (p=0,00008).

Alguns fatores estiveram associados a maior risco de desenvolvimento de CHC: estágio da doença hepática (CP B vs CP A; HR 2.55 95% IC 1,36- 4,78; p= 0,004), estágio de fibrose pelo APRI >= 2,5 (HR 2,23; 95% IC 1,28- 3,91; p=0,005) e co-infeccão pelo Vírus da Hepatite B (HR 3,93, p-0,0021). O estágio de fibrose pela elastografia, e co-infecção pelo HIV não estiveram associados a maior risco. Pacientes diabéticos também apresentaram maior risco, em valores que quase atingiam a significância (HR 1,9, p= 0,059). Falha ao tratamento com DAA esteve fortemente relacionado ao desenvolvimento de CHC durante / após o tratamento (HR 9,09, IC 95% 5,2-16,1; p= 0,0001).

Um padrão mais agressivo de CHC foi visto em pacientes sem RVS (54,6%) em comparação ao grupo com RVS (12,1%). Esses tumores mais agressivos foram detectados de forma mais precoce no seguimento.
Este artigo sugere que em pacientes com hepatite C e fibrose avançada tratados com DAA, o risco de desenvolvimento de CHC não é mais alto que em pacientes não tratados, e o risco vai diminuindo com o tempo. Alguns fatores de risco já conhecidos estiveram associados ao risco de desenvolvimento de CHC, como pior função hepática e fibrose mais avançada, além de co-infecção pelo vírus B, e falha ao tratamento com DAA. Sabemos que o CHC é um fator preditivo de má resposta ao tratamento da hepatite C (9). A incidência precoce em pacientes sem RVS nos leva a ponderar se o aparecimento de CHC nessa população não refletiria a existência de tumores pré-existente, não detectados.

1. Foster GR, Irving WL, Cheung MCM, Walker AJ, Hudson BE, Verma S, et alOn behalf of HCV Research, UK. Impact of direct acting antiviral therapy in patients with chronic hepatitis C and decompensated cirrhosis. J Hepatol 2016;64:1224–1231.

2. Backus LI, Belperio PS, Shahoumian TA, Mole LA. Impact of sustained virologic response with direct-acting antiviral treatment on mortality in patients with advanced liver disease. Hepatology 2017, [Epub ahead of print].

3. Delmonte RJ, Andrews B, Richards LM, Soto R, Collier S, Kuo A et al. Treatment of HCV with direct acting antivirals significantly reduces liver related hospitalizations in patients with cirrhosis. AASLD. The Liver Meeting 2017 Washington DC. October 20–24.

4. Reig M, Mariño Z, Perelló C, Iñarrairaegui M, RibeiroA Lens S, et al. Unexpected high rate of early tumor recurrence in patients with HCV- related HCC undergoing interferon-free therapy. J Hepatol 2016;65:719–726.

5. Kanwal F, Kramer J, Asch SM, Chayanupatkul M, Cao Y, El-Serag HB. Risk of hepatocellular cancer in HCV patients treated with direct-acting antiviral agents. Gastroenterology 2017;153:996–1005.

6. Ioannou GN, Green PK, Berry K. HCV eradication induced by direct-acting antiviral agents reduces the risk of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2018;68:25–32.

7. Waziry R, Hajarizadeh B, Grebely J, Amin J, Law M, Danta M, et al. Hepatocellular carcinoma risk following direct-acting antiviral HCV therapy: A systematic review, meta-analyses, and meta-regression. J Hepatol 2017;67:1204–1212.

8. Antonietta Romano, Paolo Angeli, Sara Piovesan, Franco Noventa, Georgios Anastassopoulos et al. Newly diagnosed hepatocellular carcinoma in patients with advanced hepatitis C treated with DAAs: A prospective population study. Journal of Hepatology 2018 vol. 69 j 345–352.

9. Prenner S, VanWagner LB, Flamm SL, Salem R, Lewandowski RJ, Kulik L. Hepatocellular carcinoma decreases the chance of successful Hepatitis C virus therapy with direct-acting antivirals. J Hepatol 2017;66:1173–1181.